Сайт содержит информацию, которая предназначена для специалистов медицинской и фармацевтической отраслей, она не может быть использована для самодиагностики или самолечения и не является заменой консультации врача.
Растительный иммуномодулятор Биоарон С: опыт применения для профилактики и лечения инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей у детей
Н.П. Гляделова, Н.К. Унич, И.Б. Орлюк
Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика
Резюме. Статья посвящена проблеме лечения и профилактики острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) у детей. Приведенный обзор литературных данных клинических результатов применения препарата «Биоарон С» у детей с ОРВИ, в т.ч. у часто и длительно болеющих детей, доказывает целесообразность и безопасность включения его в схемы лечения.
Вопросы рациональной терапии острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) у детей, выбор оптимального комплекса эффективной профилактики ОРВИ являются чрезвычайно актуальной проблемой современной практической педиатрии (Запруднов А.М., 1999; Киселев О.И. и соавт., 2003; Беляева Л.М., 2007).
По данным статистики, в Украине уровень заболеваемости ОРВИ превышает показатель заболеваемости инфекционными заболеваниями среди детей в 7–7,5 раза. Количество детей, болеющих ОРВИ, в 1,5–3 раза превышает показатели у взрослых. У детей значительно чаще ОРВИ имеют осложненное течение (отиты, синуситы, бронхиты, пневмонии), что, в свою очередь, требует более частой госпитализации. Среди основных групп пациентов, часто болеющих ОРВИ, — дети младшего возраста (Heikkinen et al., 2003).
Широкая распространенность ОРВИ обусловлена их полиэтиологичностью — более 200 вирусных и бактериальных агентов, высокой изменчивостью вирусов, а также особенностью эпидемического процесса: легкостью передачи возбудителя, длительность выделения вируса от переболевших (клинически здоровых) пациентов при различных ОРВИ.
Многие из этих возбудителей циркулируют в общей популяции круглогодично и вызывают заболевания независимо от сезона, но некоторые способны формировать эпидемическую ситуацию (что происходит практически ежегодно с вирусом гриппа). Но даже в неэпидемический период ОРВИ во много раз превышают любую другую инфекционную патологию.
Проблема рациональной терапии ОРВИ у детей взаимосвязана с вопросами лечения и реабилитации группы, так называемых, часто болеющих детей (ЧБД) (Стефании Д.В., 1996; Запруднов А.М., 1999; Коровина Н.А., 2001, Чебуркин А.В., 1994). Термин «часто болеющие дети» появился в отечественной медицинской литературе в начале 80-х годов ХХ века. Согласно общепринятому в России и Украине определению, (-ЧБД) — это группа диспансерного наблюдения, включающая детей с частыми респираторными инфекциями, возникающими из-за преходящих, корригируемых отклонений в защитных системах организма и не имеющих стойких органических нарушений в работе последних. Правомерно отнести к этой группе ребенка в тех случаях, когда его повышенная восприимчивость к респираторным инфекциям (кратность ОРВИ и/или обострений хронических воспалительных заболеваний носоглотки — более 4–6 раз в год) не связана со стойкими врожденными и наследственными патологическими состояниями.
Однако, по мнению отечественных педиатров, эта категория детского населения заслуживает особого внимания, так как частые ОРВИ могут обусловить срыв основных компенсаторно-адаптационных механизмов, привести к значительным нарушениям функционального состояния организма (особенно органов дыхания, желудочно-кишечного тракта, вегетативной нервной системы), приводить к снижению иммунорезистентности организма и раннему развитию хронической патологии. В лечении ЧБД широко и нередко неоправданно используется большое количество медикаментов, в т.ч. салицилаты и антибиотики, которые обладают иммуносупрессивным действием (Запруднов А.М., 1999; Коровина Н.А., 2001, Андрущук А.О., 2001; Бережной В.В., 2004).
Причинами частых заболеваний у детей раннего возраста могут являться как анатомо-физиологические особенности респираторного тракта (мукоцилиарной и сурфактантной системы, особенности строения бронхов), так и транзиторные возрастные особенности иммунной системы данной группы пациентов — незрелость и неэффективность иммунных механизмов: становление иммунитета у детей завершается в основном к 12–14 годам; к этому возрасту количественные и функциональные характеристики иммунитета соответствуют показателям взрослых (Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е., Маркова Т.П.). Вследствие этих особенностей в раннем и дошкольном возрасте организм ребенка особенно чувствителен к ОРВИ. Существует немало факторов, усугубляющих эту возрастную особенность (Бережной В.В., 2004; Коровина Н.А., 2001).
Многочисленные исследования иммунного статуса у ЧБД показали, что, как правило, у таких детей не выявляются выраженные нарушения иммунной системы, но может определяться преходящая функциональная нестабильность иммунитета, повышающая их восприимчивость к инфекции (Зиновьева Н.В., 2007; Иванова Н.А., 2008). Некоторыми исследователями выявлено снижение количества СD3, СD4, СD16, В-клеток и нерезкое угнетение фагоцитоза у большинства детей с частотой ОРВИ более 6 раз в год (Маркова Т.П.).
Учитывая основополагающую роль незрелости и фукциональной нестабильности иммунитета у детей младшего возраста, группы часто болеющих, для профилактики и лечения у них ОРВИ особые надежды возлагают на иммунореабилитационные мероприятия, в т.ч. на современную фармакологическую иммунокоррекцию, которая рассматривается в качестве одного из основных компонентов патогенетической терапии ОРВИ, рецидивирующих респираторных инфекций, а также используется для профилактики частых ОРВИ (Бережной В.В., 2004; Хаитов Р.М., 2000, 2003). На фоне недостаточности иммунной системы действие антибиотиков, противовирусных, противогрибковых и других химиотерапевтических средств малоэффективно, так как эти лекарственные препараты только подавляют размножение возбудителя заболевания, а конечное его выведение из организма является результатом деятельности факторов иммунитета. В связи с этим в педиатрической практике значительное место занимают иммуномодулирующие препараты, которые являются средствами выбора для лечения ЧБД.
На сегодняшний день возрос интерес к фитотерапии, имеющей многовековой опыт применения. В числе наиболее важных преимуществ фитопрепаратов можно назвать более широкие возрастные границы и более длительные временные интервалы применения по сравнению с большинством синтетических препаратов, широкий спектр действия, меньшее количество и тяжесть побочных эффектов, физиологичность по отношению к процессам, протекающим в человеческом организме, возможность длительного применения и безопасного использования как в лечебных, так и в профилактических целях (Гарник Т.П., 2009). Издавна известны целебные свойства лимонника, элеутерококка, женьшеня, радиолы розовой, алоэ, арники, мать_и_мачехи, черноплодной рябины, омелы, алтея, эхинацеи, чистотела, шиповника и многих других растений. Особый интерес вызывают иммуномодулирующие препараты растительного происхождения. Они не только эффективно повышают адаптационные возможности организма, но и восстанавливают его нарушенные в процессе частых заболеваний функциональные возможности. Растительные иммуностимуляторы действуют физиологично, не кумулируются, имеют значительную разницу между терапевтической и токсической дозами (Барнаулов О.Д., 2008).
В последние годы на отечественном рынке появился новый препарат «Биоарон С» производства «Европлант Фитофарм», в состав которого входят водный экстракт листьев алоэ древовидного, сок черноплодной рябины, аскорбиновая кислота.
Главным действующим веществом является свежий сок алоэ древовидного. Алоэ как лекарственное растение известно более 3000 лет назад и традиционно используется в народной медицине многих стран.
Терапевтическая эффективность сока алоэ определяется присутствием: гликопротеинов, лектинов P-2 и S-1, алоэнина, полисахаридов, фермента группы карбоксипептидазы с активностью брадикининазы. Алоэ содержит натуральные антиоксиданты в форме комплекса витаминов группы B, витаминов C и E, аллантоина, бета-каротина. Из 22 аминокислот, имеющихся в организме человека, алоэ содержит 20, в т.ч. 8 незаменимых. Необходимо подчеркнуть, что алоэ древовидное (Aloe arborescens Mill.), которое используется для производства «Биоарона С», является видом с низким содержанием антра-соединений и не содержит алоэ-эмодин (Kodym A., 1998).
Препараты алоэ способны повышать иммунореактивные возможности и защитные функции организма, усиливать его адаптогенные способности, ускорять восстановительные процессы в поврежденных тканях (Lawrence Plaskett B.A., 1996).
Для алоэ характерны выраженные противовоспалительные и обезболивающие эффекты, усиление секреции пищеварительных желез. Алоэ обладает бактерицидным, антивирусным и противогрибковым свойствами (Plaskett B.A., 1996).
Под действием алоэ интенсивнее происходит процесс обновления клеток организма, а на поврежденных участках тканей обновление клеток происходит в 6–8 раз быстрее. Полисахарид алоэ каризин стимулирует макрофаги запасать большее количество простагландина. Таким образом, повышается устойчивость организма к воспалительным процессам, инфекционным заболеваниям, вирусам, в частности, к вирусу герпеса (Мак Анапей, 1985). Проникая в клетки в 3–4 раза быстрее воды, алоэ выводит токсины и шлаки, очищает кровь и лимфу, за что получило название «транспортного средства».
Ацеманнан (полисахарид алоэ вера) нормализует функцию макрофагов, улучшает фагоцитоз, увеличивает образование интерферона. При приеме внутрь водной вытяжки усиливается гранулоцитопоэз и увеличивается количество В-лимфоцитов, возрастает способность к абсорбции, деградации и распознаванию антигенов, усиливается гуморальное звено иммунного ответа, и несколько менее выражено стимулирующее влияние на клеточный иммунитет.
Лечебные свойства черноплодной рябины, или аронии, также хорошо известны. Ее используют как богатый источник витаминов (С, В2, В9, Е, РР, особенно витамина Р, каротина и др.), органических кислот и флавоноидов, отличается большим набором микроэлементов, которые в комплексе обладают антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. В состав препарата «Биоарон С» входит также витамин С, который усиливает антиоксидантные и антистрессорные свойства растительных составляющих и повышает устойчивость организма к вирусным инфекциям. Аскорбиновая кислота повышает активность макрофагов в борьбе с инфекционными агентами, обладает выраженными антиоксидантными свойствами, регулирует синтез антител, С3_компонента комплемента, интерферона, повышает сопротивляемость организма инфекциям. Тормозит высвобождение и ускоряет деградацию гистамина, угнетает образование простагландинов и др. медиаторов воспаления, снижает потребность в витаминах В1, В2, А, Е, фолиевой кислоте, пантотеновой кислоте.
Таким образом, препарат оказывает общеукрепляющее действие, обладает иммуномодулирующими, адаптогенными и антиоксидантными свойствами, чем и обусловлены показания к его применению у ЧБД, а также в комплексной терапии при острых и хронических воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей (хронические фарингиты и тонзиллиты, рецидивирующий ринит, ларингит, ларинготрахеит, синусит и ангина). Препарат назначается внутрь в форме сиропа за 30–40 мин до еды детям в возрасте 3–6 лет — 2 раза в день по 5 мл (1 мерная ложечка), старше 6 лет — 3 раза в день по 5 мл (1 мерная ложечка). Рекомендуемая длительность терапии — 2 недели. Биоарон С противопоказан детям до 3 лет (в связи с недостаточностью клинических данных), при острых воспалительных заболеваниях органов пищеварительной системы, при повышенной чувствительности к компонентам препарата. Не рекомендуется применять «Биоарон С» пациентам с синдромом мальабсорбции глюкозы или галактозы, непереносимостью фруктозы или с дефицитом сахарозо-изомальтазы.
Производители «Биоарона С» позаботились о том, чтобы донести в полном составе все полезные вещества, содержащиеся в экстрактах алоэ и черноплодной рябины. Благодаря тщательному выбору сортов используемых лекарственных растений и условий их выращивания, удалось достичь максимального содержания биологически активных субстанций, тогда как уникальные технологии переработки позволили донести их сохранными и неизмененными до конечного потребителя.
В предварительных исследованиях противовоспали тельных свойств «Биоарона С» препарат продемонстрировал способность ингибировать высвобождение маркеров воспаления IL-6, TNF-альфа и IL-1 бета, вызванных стимуляцией бактериальным липополисахаридом моноцитов человека. Поэтому препарат может представлять интерес при лечении хронических воспалений, в случае которых активированные T-клетки являются основной целью новых терапевтических стратегий (Н. Бойшер, 2006).
В 2009 г. на протяжении 3 месяцев представители компании «Европлант» провели опрос педиатров, ведущих амбулаторный прием, на тему безопасности и эффективности использования препарата «Биоарон С» для профилактики и лечения ОРВИ у пациентов (Снегоцкая М.Н., Конопелько О.Ю., 2009). В опросе участвовало 605 врачей поликлинического звена по всей России. Проанализированы данные 3039 детей, принимавших «Биоарон С».
Исследование проводили путем анкетирования врачей, в результате которого установлено:
- Наиболее часто в своей клинической практике педиатры назначали препарат «Биоарон С» детям в возрасте 3–5 лет, что связано с частыми ОРВИ в дошкольном возрасте.
- Препарат «Биоарон С» одинаково часто назначали как для профилактики, так и для лечения простудных заболеваний у детей.
- Чаще всего препарат «Биоарон С» назначали при ОРВИ (50%), реже — при хронических тонзиллитах (11%), рецидивирующих ринитах (9%), хронических фарингитах (8%), рецидивирующих ларинготрахеитах (7%), рецидивирующих синуситах (6%) и ангинах (6%).
- Средняя продолжительность простудного заболевания у детей до приема препарата «Биоарон С» составляла: у 40% больных — 7–10 дней, у 38% — 10–14 дней, у 14% — 3–7 дней и у 8% — 14–21 день.
- На фоне приема препарата «Биоарон С» средняя продолжительность простудного заболевания изменилась в сравнении с предыдущим заболеванием: в большинстве изучаемых случаев (77%) сократилось на 2–3 дня и более, в 10% — на 1 день и лишь в 13% случаев длительность заболевания не изменилась.
- Большинство пациентов при приеме препарата «Биоарон С» отметили на 3–7_е сутки улучшение аппетита.
- В процессе использования препарата «Биоарон С» 98% больных отметило его приятные вкусовые качества.
- Побочные эффекты в виде аллергических реакций на фоне использования препарата зарегистрированы у 2% пациентов.
МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий проведено открытое несравнительное исследование клинической эффективности и безопасности курсового применения препарата «Биоарон С» у ЧБД с учетом их исходного иммунологического статуса, в которое включен 71 больной в возрасте 3–12 лет, из них 27 детей в возрасте 3–6 лет (средний возраст 7,7±0,38 года) с частыми ОРВИ (более 6 раза в год) или с частотой обострений более 4 раз за 6 месяцев (Пампура А.Н. и соавт., 2010). Так как исследование проводили в аллергологическом отделении, 62 пациента страдали аллергическими заболеваниями (аллергический ринит, атопический дерматит, аллергический бронхит, бронхиальная астма). Длительность наблюдения составила 6 месяцев. Исследование завершили 60 детей, так как 11 пациентов выбыли из исследования, из них 6 больных — из-за появления нежелательных побочных явлений (4 — по причине появления аллергической реакции в виде эритемы, 1 — тошноты и рвоты после приема препарата, у 1 ребенка, страдающего целиакией, появилась диарея). Оценка состояния детей проводилась на 0, 1-е, 15-е сутки от начала приема «Биоарона С» и через 6 мес.
Всем больным перед началом лечения и после его окончания проводились лабораторные исследования, включающие в себя общеклинические исследования, а также определение иммуноглобулинов классов А, М, G, Е, субпопуляционного состава Т-лимфоцитов (CD3, CD4, CD8; СD16+), количества В-клеток, фагоцитарной активности нейтрофилов.
Отмечено изменение структуры субпопуляции T-клеток в зависимости от исходного состояния. Так, при количестве клеток ближе к нижней границе нормы, отмечалось увеличение количества клеток в процессе терапии. Однако если исходное количество Т-клеток было избыточным или близким к верхнему пределу, как правило, наблюдалось снижение этих значений. Та же тенденция наблюдалась и в отношении В-клеток. При изучении фагоцитарной активности также обнаружено модулирующее действие препарата на фагоцитарную активность нейтрофилов (при сниженных показателях фагоцитарный комплекс повышается на 43%).
Исследования показали, что прием «Биоарона С» ускоряет реконвалесценцию организма после болезни и антибиотикотерапии, повышает аппетит, восполняет дефицит витаминов и микроэлементов. У 74,2% больных частота обострений ОРВИ при назначении «Биоарона С» снижается в 2,5 раза в течение последующих 6 месяцев.
Результаты данного исследования свидетельствовали о высоком профиле безопасности «Биоарона С»: побочные реакции составили 8,8% и проявлялись умеренными и легкими аллергическими реакциями у 4 детей с аллергическими заболеваниями, появлением диареи у 1 больного с целиакией, тошноты и рвоты после приема препарата у 1 ребенка. Учитывая специфику отделения (аллергологический профиль), авторы исследования предположили, что в общей популяции процент аллергических реакций следует ожидать значительно ниже. Кроме этого, результаты исследования, подтверждая мягкое иммунокоррегирующее действие «Биоарона С», позволяют сделать вывод исследователям о возможности назначения препарата без предварительного определения иммунологического статуса пациента врачами поликлинического звена.
С целью изучения клинической эффективности и безопасности препарата «Биоарон С» при лечении рецидивирующих респираторных заболеваний у детей сотрудники кафедры педиатрии МГМСУ провели открытое, сравнительное исследование на базе отделения респираторных инфекций (Локшина Э.Э., Зайцева О.В., 2010). Под наблюдением находились 60 детей в возрасте 3–16 лет с рецидивирующими респираторными заболеваниями. Продолжительность исследования составила 12 недель.
Группа наблюдения представлена 40 детьми, которым, кроме системной фармакотерапии, был назначен препарат «Биоарон С» в виде сиропа в рекомендуемой возрастной дозировке. Курс лечения составил 2 недели. 20 больных контрольной группы получали стандартную терапию без использования иммуномодуляторов.
Критериями включения в исследование были: дети в возрасте 3–16 лет, госпитализированные в стационар с клиникой ОРВИ, страдающие рецидивирующими респираторными заболеваниями (рецидивирующий ринит, ларингит, ларинготрахеит, синусит, ангина, бронхит, отит, хронический фарингит, хронический тонзиллит).
Критериями исключения из исследования были: наличие гиперчувствительности; аллергические реакции на компоненты препарата; наличие тяжелых сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, туберкулез, хронические заболевания печени и почек, онкологические заболевания в любой стадии, ВИЧ); несоблюдение пациентом назначений врача; острые воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта; применение других иммуномодуляторов за 4 недели до начала исследования и в период исследования; отказ родителей от участия в программе.
Все наблюдаемые дети, поступавшие в стационар, имели различные рецидивирующие заболевания респираторного тракта, среди которых преобладали стенозирующий ларинготрахеит, ринит, аденоидит, ангина, хронический тонзиллит и др. На фоне включения «Биоарона С» в комплексную терапию выявлена более быстрая положительная динамика: в основной группе температура нормализовалась на 2-й день, короче была длительность кашля.
Включение в комплексную терапию «Биоарона С» способствовало более редкому, чем в крупе контроля, назначению антибиотиков. Прием «Биоарона С» способствовал повышению аппетита. В течение 3 мес. после начала наблюдения исследователями отмечено достоверное снижение заболеваемости ОРВИ в группе детей, получавших «Биоарон С» по сравнению с детьми, не получавших иммуностимулирующую терапию. При этом ни у одного ребенка, принимавшего «Биоарон С», не отмечено нарастания частоты и тяжести заболевания.
Аряевым Н.Л. и соавторами проведено моноцентровое открытое клиническое исследование, целью которого явилось изучение безопасности и эффективности применения препарата «Биоарон С» в амбулаторном лечении и профилактике рецидивирующих инфекций органов дыхания у детей, в котором принял участие 61 ребенок в возрасте 3–6 лет (средний возраст 4,5±0,5), наблюдавшихся по поводу различных клинических вариантов рецидивирующих инфекций органов дыхания.
Критериями включения детей в исследование являлись: дети с респираторными инфекциями (ринит, ринофарингит, острый бронхит); возраст детей — 3–6 лет; рецидивы заболевания — 4–6 раз за 6 месяцев; подписание родителями информированного согласия на участие в исследовании.
Критерии исключения были: врожденная и наследственная патология органов дыхания; клинически значимые пороки внутренних органов; острая пневмония, аллергия на компоненты препарата. 31 ребенок составил основную группу; 30 — контрольную. Обе группы сопоставимы по полу, возрасту и клиническим вариантам респираторных инфекций. Комплексная терапия детей обеих групп проводилась согласно конкретной нозоформе и включала назначения жаропонижающих средств, муколитиков, бронхолитических и симптоматических препаратов (сосудосуживающие капли).
Растительный препарат «Биоарон С» (сироп) в качестве симптоматического средства включен в терапию детей основной группы в течение 14 дней. В результате исследования, в отличие от данных Локшиной Э.Э. и Зайцевой О.В., существенных различий в отношении длительности лихорадки у детей основной и контрольной групп не было.
Также не выявлено достоверного преимущества характера терапии на сроки купирования ринореи, нарушения носового дыхания, хрипов в легких. В основной группе на фоне назначения «Биоарона С» отмечено достоверное повышение показателей гемоглобина, эритроцитов, иммуноглобулина G. Катамнестические данные свидетельствуют, что применение «Биоарона С» у детей с рецидивирующими инфекциями (ринит, ринофарингит, острый бронхит) способствует уменьшению частоты рецидивов и увеличению длительности ремиссий. Результаты исследования свидетельствуют о хорошей переносимости препарата и его безопасности. Аллергическая реакция в виде транзиторной кожной сыпи отмечалась у 1 ребенка (1,6%); преходящие тошнота и диарея — у 2 детей (3,2%).
Таким образом, анализ приведенных данных свидетельствует о том, что «Биоарон С» зарекомендовал себя в качестве эффективного иммуномодулирующего средства растительного происхождения, который может быть рекомендован как безопасный препарат детям старше 3_летнего возраста для лечения и профилактики бактериальных и вирусных заболеваний верхних дыхательных путей, в т.ч. у ЧБД.
Литература:
1. Аряев Н. Л. Оценка клинической эффективности использования препарата «Биоарон С» в амбулаторном лечении и профилактике рецидивирующих респираторных инфекций у детей / Н. Л. Аряев, А. А. Старикова, О. Е. Пивак // Совр. пед. — 2010. — №5(33). — С. 64—67.
2. Барнаулов О. Д. Фитотерапия больных бронхолегочными заболеваниями / О. Д. Барнаулов. — СПб. : Из_во Н_Л, 2008. — 304 с.
3. Данилюк О. А. Растительный иммуномодулирующий препарат для профилактики и лечения инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей / О. А. Данилюк // Лечащий врач. — 2010. — № 7.
4. Локшина Э. Э. Новые подходы в терапии рецидивирующих респираторных инфекций у детей / Э. Э. Локшина, О. В. Зайцева // Совр. пед.
5. Результаты исследования эффективности и безопасности препарата Биоарон С у часто болеющих детей / А. Н. Пампура, М. О. Смирнова, Е. А. Ружицкая, Т. В. Виноградова // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. — 2010. — № 1.
6. Снегоцкая М. Н. Об эффективности использования препарата Биоарон С® для профилактики и лечения ОРЗ / М. Н. Снегоцкая, О. Ю. Конопелько // Практика педиатра. — 2009. — Октябрь. — С. 22—26.
7. Clinical evaluation of the efficacy and safety of Bioaron C® (PhytoPharmKleka SA) in children with recurrent bacterial and viral infections of the upper respiratory tract / A. Pampura, N. Beuscher, M. Smirnova [et al.]. // Z Phytother. 2006. — Vol. 27.
8. Demkow U. Wplyw preparatu Bioaron C na odpornosc / U. Demkow, E. Skopinska_Rozewska. — Warszawa: Medyk, 2003. — Str. 51—56.
9. Lawrence Plaskett B. A. Aloe against infection // Biomedical information services LTD. — 1996. — Issue 9.
10. Panush Modulation of certain Immunologic Responses by Vitamin C (Vitamin C New Clinical Applications in Immunology, Lipid Metabolism and Cancer International Journal for Vitamin and Nutrition Research Supp. 23). — Bern : Hans Huber Publishers, 1982. — Str. 35—47.
11. Tolerability and efficacy of Bioaron C® syrup in the treatment of upper respiratory tract infection in children. Results of a post_marketing surveillance study in Poland / M. Horoszkiewicz_Hassan, N. Beuscher, R. Lehnfeld [et al.] // Herba Polonica. — 2005. — Vol. 51 (1—2). — P. 45—53.
12. WHO Monographs on Selected Medicinal Plants. — 1999. — Vol. 1.